Cálculo del promedio móvil Este VI calcula y muestra el promedio móvil, utilizando un número preseleccionado. En primer lugar, el VI inicializa dos registros de desplazamiento. El registro de desplazamiento superior se inicializa con un elemento, luego agrega continuamente el valor anterior con el nuevo valor. Este registro de desplazamiento mantiene el total de las últimas mediciones x. Después de dividir los resultados de la función add con el valor preseleccionado, el VI calcula el valor de la media móvil. El registro de desplazamiento inferior contiene una matriz con la cota Promedio. Este registro de desplazamiento mantiene todos los valores de la medición. La función de reemplazo sustituye al nuevo valor después de cada bucle. Este VI es muy eficiente y rápido porque utiliza la función replace element dentro del bucle while, e inicializa la matriz antes de que entre en el bucle. Este VI fue creado en LabVIEW 6.1. Como un ejemplo de SMA, considere un valor con los siguientes precios de cierre en 15 días: Semana 1 (5 días) 20, 22, 24, 25, 23 Semana 2 (5 días) 26, 28, 26, 29, 27 Semana 3 (5 días) 28, 30, 27, 29, 28 Un MA de 10 días promediaría los precios de cierre de los primeros 10 días como el primer punto de datos. El próximo punto de datos bajaría el precio más temprano, agregaría el precio el día 11 y tomaría el promedio, y así sucesivamente como se muestra a continuación. Como se mencionó anteriormente, las AMs se retrasan en la acción de los precios actuales porque se basan en precios pasados, mientras más largo sea el período de tiempo para la MA, mayor será el retraso. Por lo tanto, un MA de 200 días tendrá un grado mucho mayor de retraso que un MA de 20 días porque contiene precios durante los últimos 200 días. La longitud de la MA a utilizar depende de los objetivos comerciales, con MA más cortos utilizados para el comercio a corto plazo y de más largo plazo MA más adecuado para los inversores a largo plazo. El MA de 200 días es ampliamente seguido por inversores y comerciantes, con rupturas por encima y por debajo de este promedio móvil considerado como señales comerciales importantes. Las MA también imparten señales comerciales importantes por sí solas, o cuando dos medias se cruzan. Un aumento MA indica que la seguridad está en una tendencia alcista. Mientras que un MA decreciente indica que está en una tendencia bajista. Del mismo modo, el impulso ascendente se confirma con un cruce alcista. Que se produce cuando una MA a corto plazo cruza por encima de un MA a más largo plazo. Inventario Tipos de contabilidad Media móvil Método de inventario Método de inventario promedio de inventario En el método de inventario promedio móvil, el costo promedio de la inversión en bienes raíces Cada artículo de inventario en stock se vuelve a calcular después de cada compra de inventario. Este método tiende a producir valoraciones de inventario y el costo de los bienes vendidos resultados que se encuentran entre los que se derivan en el método primero en entrar, primero en salir (FIFO) y el último en, primero en salir (LIFO). Se considera que este enfoque de promedios proporciona un enfoque seguro y conservador para reportar los resultados financieros. El cálculo es el costo total de los artículos comprados dividido por el número de artículos en stock. El costo de terminar el inventario y el costo de los bienes vendidos se fijan a este costo promedio. No se necesitan capas de coste, como se requiere para los métodos FIFO y LIFO. Dado que el costo promedio móvil cambia cada vez que hay una nueva compra, el método sólo puede usarse con un sistema de seguimiento de inventario perpetuo, un sistema que mantiene registros actualizados de los saldos de inventario. No puede utilizar el método de inventario de promedio móvil si sólo está utilizando un sistema de inventario periódico. Ya que dicho sistema sólo acumula información al final de cada período contable y no mantiene registros a nivel de unidad individual. Además, cuando las valoraciones de inventario se derivan utilizando un sistema informático, la computadora hace relativamente fácil ajustar continuamente las valoraciones de inventario con este método. A la inversa, puede ser muy difícil utilizar el método del promedio móvil cuando los registros de inventario se mantienen manualmente, ya que el personal de oficina se vería abrumado por el volumen de cálculos requeridos. Método de inventario promedio móvil Ejemplo Ejemplo 1. ABC International tiene 1.000 widgets verdes en stock a principios de abril, a un costo por unidad de 5. Así, el saldo inicial de inventario de los widgets verdes en abril es 5.000. ABC compra entonces 250 widgets adicionales el 10 de abril para 6 cada uno (compra total de 1.500) y otros 750 widgets verdes el 20 de abril para 7 cada uno (compra total de 5.250). En ausencia de ventas, esto significa que el costo promedio móvil por unidad al final de abril sería de 5.88, que se calcula como un costo total de 11.750 (5.000 inicial de 1.500 de compra de 5.250 de compra), dividido por el total de la compra on - Unidad de mano cuenta de 2.000 widgets verdes (1.000 principios de equilibrio 250 unidades compradas 750 unidades compradas). Así, el coste medio móvil de los widgets verdes fue de 5 por unidad al principio del mes y de 5.88 al final del mes. Vamos a repetir el ejemplo, pero ahora incluyen varias ventas. Recuerde que recalcular el promedio móvil después de cada transacción. Ejemplo 2. ABC International cuenta con 1.000 widgets verdes en stock a principios de abril, a un costo por unidad de 5. Vende 250 de estas unidades el 5 de abril y registra un cargo al costo de los bienes vendidos de 1.250 Se calcula como 250 unidades x 5 por unidad. Esto significa que ahora hay 750 unidades en stock, a un costo por unidad de 5 y un costo total de 3.750. ABC luego compra 250 widgets verdes adicionales el 10 de abril por 6 cada uno (compra total de 1.500). El costo promedio móvil es ahora de 5,25, que se calcula como un costo total de 5,250 dividido por las 1.000 unidades aún disponibles. ABC vende entonces 200 unidades el 12 de abril, y registra un cargo al costo de los bienes vendidos de 1.050, que se calcula como 200 unidades x 5,25 por unidad. Esto significa que ahora hay 800 unidades en stock, a un costo por unidad de 5,25 y un costo total de 4,200. Finalmente, ABC compra un adicional de 750 widgets verdes el 20 de abril para 7 cada uno (compra total de 5.250). Al final del mes, el costo promedio móvil por unidad es de 6.10, que se calcula como el costo total de 4.200 5.250, dividido por el total de unidades restantes de 800.700. Así, en el segundo ejemplo, ABC International comienza el mes con 5.000 Saldo inicial de widgets verdes a un costo de 5 cada uno, vende 250 unidades a un costo de 5 el 5 de abril, revisa su costo unitario a 5,25 después de una compra el 10 de abril, vende 200 unidades a un costo de 5,25 el 12 de abril y Finalmente revisa su costo unitario a 6.10 después de una compra el 20 de abril. Usted puede ver que el costo por unidad cambia después de una compra de inventario, pero no después de un inventario saleparing Promedio Móvil Ponderado Exponencialmente y Reglas de Ejecución en Control de Proceso de Immunogenicity Semiquantitativo Immunoassays El proceso de validación de inmunoensayos de inmunogenicidad asegura el desarrollo de un método robusto y reproducible. Sin embargo, no importa cuán bien desarrollado, validado y mantenido un método es, en el transcurso de la ejecución de un gran número de muestras a lo largo del tiempo, no es raro ver mal reactivos, equipo mal calibrado, errores de personal u otro desconocido e impredecible Factores que tienen un impacto en el desempeño del método y calidad de los resultados de la muestra. Por lo tanto, el inmunoensayo de inmunogenicidad necesita ser monitoreado de cerca con un proceso interno de control de calidad estadístico para asegurar una salida consistente y confiable. El control estadístico del proceso ha sido ampliamente aplicado para monitorear procesos de fabricación y en laboratorios clínicos. Su aplicación a los inmunoensayos de inmunogenicidad es relativamente novedosa. Se dispone de una guía limitada para implementar el proceso para monitorear el desempeño del inmunoensayo de inmunogenicidad semicuantitativa. Aquí, hemos realizado una evaluación de la idoneidad para los gráficos de control de procesos con datos reales de laboratorio de tres métodos de inmunoensayo de inmunogenicidad cada uno utilizando una plataforma tecnológica diferente. Además, un panel de muestras preparadas diseñadas para evaluar el desempeño a largo plazo del método se evaluaron periódicamente durante más de un año. Finalmente, hacemos recomendaciones para un proceso interno de control de calidad basado en los resultados de estas evaluaciones. Palabras clave: tabla de control, EWMA, inmunoensayo, OOT INTRODUCCIÓN Las pruebas analíticas de muestras clínicas son una parte central del proceso de desarrollo clínico. Estos resultados clínicos se utilizan para el establecimiento de las reivindicaciones de la etiqueta para el producto. Un buen proceso de control de calidad ayudará a garantizar la validez de los resultados de la prueba. Además, no importa cuán sólido sea el desarrollo, la validación y el mantenimiento de un ensayo, algún grado de variabilidad natural es inevitable. El ensayo se considera en control estadístico cuando está operando con tal variabilidad natural. A veces, fuentes como el error de pipeteado, un mal reactivo, error de analista, etc. pueden conducir a una gran variabilidad y resultados inaceptables. En tales casos, el ensayo se considera fuera del control estadístico. Un buen proceso de control de calidad ayudará a identificar estos ensayos como fuera de tendencia (OOT). Sin embargo, existen varios procesos de control de calidad, y hay una orientación limitada disponible para implementar un proceso para monitorear el desempeño de inmunoensayo inmunogenicidad semicuantitativa. Las cartas de control Shewhart-type (1) y Leveyx02013Jennings (2) son herramientas comunes de control de calidad para monitorear el desempeño de todo tipo de procesos. Westgard desarrolló multirutas estadísticas que optimizaron la detección de errores de proceso y minimizaron el rechazo incorrecto del proceso (3). Estos procesos de control de calidad han sido ampliamente utilizados por los laboratorios clínicos. También se han evaluado para los laboratorios clínicos los gráficos de media móvil ponderada exponencialmente (EWMA), que monitorean un promedio ponderado de la observación actual y todas las observaciones anteriores (4). En los ensayos de diagnóstico, se ha utilizado la evaluación de la calidad con respecto a las pruebas de aptitud como medio para determinar la calidad de los resultados generados por el laboratorio en los laboratorios de las Enmiendas de Mejora de Laboratorios Clínicos (7). La implementación de un proceso de control apropiado para un inmunoensayo de inmunogenicidad puede ser complejo ya que el número y el tipo de controles entre métodos pueden variar además, hay muchos gráficos de control y reglas de ejecución a partir de las cuales escoger. La selección de un gráfico de control de proceso debe minimizar la detección de falsas alarmas y maximizar la detección de alarmas verdaderas. Las alarmas falsas excesivas o la falta de detección rápida de una alarma rápida pueden conducir a un ajuste innecesario del proceso cuando un ensayo está perfectamente controlado o retrasado cuando es necesario, pérdida de confianza en las tablas de control como herramientas de supervisión y, Tres elementos de control de calidad durante cada ensayo deben incluir los siguientes atributos. Cada ensayo debe (1) seguir un procedimiento de operación estándar, (2) incluir un conjunto de controles, y (3) los controles para cada ensayo deben dar resultados dentro de los límites de aceptabilidad y validez de la prueba. Típicamente, cada prueba tiene un conjunto de controles positivos y negativos (controles internos) y también puede incluir un conjunto adicional de controles específicos del ensayo (controles de rendimiento del método). Los controles internos son esenciales para las medidas de control de calidad para cada ensayo y están destinados a utilizarse únicamente con el número de lote de la prueba correspondiente. Los controles de rendimiento del método pueden incluirse en una ejecución para supervisar el rendimiento consistente, la variación entre lotes entre lotes y servir como un indicador del rendimiento del ensayo en muestras que son reactores límite. Hemos utilizado enfoques estadísticos para determinar el ajuste de propósito de estos cuadros de control de procesos en el desempeño de inmunoensayos de inmunogenicidad validado apoyo al desarrollo clínico de proteínas terapéuticas a través de diversas plataformas analíticas. Utilizando criterios de aceptación predefinidos, hemos evaluado un método estadístico robusto y desarrollado requisitos funcionales para una herramienta de Sistema de Gestión de Información de Laboratorio que puede ser utilizada para monitorear el desempeño de inmunoensayos de inmunogenicidad en tiempo real. MATERIALES Y MÉTODOS Gráficos / Métodos de Control de Procesos Un procedimiento de control de procesos que puede identificar diferentes magnitudes de cambios así como cambios sistemáticos es ideal para monitorear el rendimiento del ensayo. La gráfica X, que controla un promedio de mediciones (puede ser mediciones individuales o múltiples para cada punto de muestreo), es un buen candidato para detectar cambios grandes, pero no es sensible al detectar cambios pequeños a moderados. Cuando hay múltiples mediciones por punto de muestreo, la gráfica X puede teóricamente detectar un cambio pequeño a moderado si el número de mediciones por punto de muestreo puede aumentarse sin mucha restricción sin embargo, a menudo no es práctico. Dos enfoques comúnmente utilizados para aumentar la sensibilidad de la gráfica X en la detección de desplazamiento pequeño a moderado están complementando el gráfico X con reglas de ejecución y la combinación de gráfico X con el gráfico EWMA. La longitud media de ejecución (ARL) a falsa alarma (número medio de intervalos de muestreo, el intervalo entre dos puntos de muestreo consecutivos, se tarda en detectar un OOT cuando el proceso está en control) y ARL a detección (número medio de intervalos de muestreo que toma Para detectar un OOT cuando el proceso no está en control) son a menudo los criterios utilizados para evaluar los procedimientos de monitoreo de procesos. Un buen procedimiento tiene ARL largo a detección falsa y ARL corto a detección verdadera. El complementar gráfico X con reglas de ejecución no es el enfoque preferido dada la mayor posibilidad de detectar falsas alarmas (tener una señal OOT cuando un ensayo está en control) y también la complicación en la aplicación de múltiples reglas en un gráfico de control. También es bien sabido que el gráfico de suma acumulativa (CUSUM) y el gráfico EWMA son buenos candidatos para detectar pequeños cambios sistemáticos a partir de la media del proceso. Un enfoque comúnmente recomendado es combinar la gráfica X con CUSUM o EWMA para la capacidad de detectar cambios pequeños a moderados de la media del proceso (4). Elegimos EWMA sobre CUSUM para la facilidad de aplicación e interpretación y X gráfico con el tamaño de la muestra de uno para evitar dentro de la correlación de ejecución del ensayo. Requisitos funcionales de los gráficos de control de procesos Los criterios para un conjunto apropiado de gráficos de control se determinaron de la siguiente manera: una falsa alarma en aproximadamente 200 ensayos, detección de grandes cambios de la media de proceso en cuatro ensayos, detección de cambios moderados de la media de proceso Dentro de cinco pruebas de ensayo, y la detección de pequeños cambios del proceso significan dentro de 20 ensayos. Los gráficos de control para monitorizar el rendimiento de los inmunoensayos de inmunogenicidad se evaluaron usando estos criterios de aceptación predefinidos. Métodos inmunoensayos de inmunogenicidad semicuantitativa Los datos de control de ensayos se generaron mediante tres inmunoensayos de inmunogenicidad semicuantitativos validados, cada uno utilizando una tecnología de detección previamente descrita diferente, electrochoquimioluminiscencia (ECL) (8), ELISA (9) y resonancia de plasmón superficial (SPR). Cada inmunoensayo de inmunogenicidad se usó en el análisis de rutina de muestras clínicas. Los controles de ensayo de cada ensayo se evaluaron primero con respecto a los criterios de aceptación del método. Se excluyeron de los cuadros de control ensayos con causas definidas de fracaso (es decir, desviaciones del método o alto porcentaje de replicación del coeficiente de variación). Todos los otros ensayos se incluyeron en las gráficas de control. Los controles del ensayo se ensayaron cada vez que se realizó un ensayo y se representaron en el gráfico de control con respecto al tiempo. Los controles introducidos en los gráficos de control se agruparon mediante ensayos. Una realización de ensayo para este trabajo incluyó resultados relacionados con el rendimiento único del inmunoensayo de inmunogenicidad desde el principio hasta el final. A menudo, esto dio lugar a controles de múltiples placas que se agrupan en un ensayo de ejecución. El resultado medio de cada control de ensayo para todas las placas en una carrera se calculó y se introdujo como un solo punto en los gráficos de control. Cada ensayo de ejecución consistía en placas del mismo lote para minimizar la variabilidad dentro de la ejecución. La información de parámetros de ensayo que potencialmente contribuyen al OOT, tales como números de lote de reactivos críticos, número de instrumento y analista, se capturaron para cada ejecución en una hoja de cálculo complementaria con fines de diagnóstico. Con el fin de identificar cuando un ensayo estaba fuera de control estadístico en un gráfico de control, los valores de los controles de ensayo se evaluaron en relación con los límites de control. El conjunto de límites de control define el ancho de banda de la variación debido a la variabilidad natural. El inmunoensayo monitorizado estaba fuera de control cuando un ensayo estaba fuera de los límites de control o identificado por EWMA gráfico o por reglas de ejecución. Los límites de control se generaron usando una colección de mediciones de ensayos independientes y normalmente distribuidos. Se analizó una recolección inicial de datos y se excluyeron las mediciones que estaban fuera de los límites de control. Se utilizó una colección final de mediciones en control para calcular el nuevo conjunto de límites de control revisados para el monitoreo del inmunoensayo. Las señales fuera de control se excluyeron de los gráficos de control para satisfacer la suposición de que las mediciones utilizadas para generar los límites del gráfico de control son variantes normales independientes e idénticamente distribuidas. Técnicas estadísticas especiales, como la transformación de datos, deben aplicarse si hay una desviación grave de la independencia o la normalidad. Se evaluaron los gráficos de control de procesos para la detección de un cambio conocido en un método. El conjunto de datos del método SPR incluía ensayos en los que se realizó un cambio de lote de reactivos que afectó la media del proceso. Se aplicaron gráficos de control de procesos al conjunto de datos para observar la sensibilidad a los cambios realizados en el método. Más allá del análisis del gráfico de control de procesos, evaluamos el rendimiento de los ensayos con controles de rendimiento del método que consistían en donantes normales y muestras de anticuerpos antidrogas (ADA) que abarcaban el rango de detección del método. Los controles de rendimiento del método se analizaron durante un año para determinar la variabilidad de un método SPR. Se utilizó el software JMP versión 7.0.2 para generar gráficos de control de procesos. RESULTADOS Determinación de gráficos de control de ajuste para el análisis de inmunogenicidad semicuantitativa Rendimiento de inmunoensayo Todos los resultados individuales de placa de abril de 2007 a junio de 2008 para el método ECL se representaron en un gráfico de Leveyx02013Jennings (Fig. x000a0 1). Los resultados dentro de un ensayo son más similares entre sí que entre los ensayos. Dado que las variables que conducen un inmunoensayo a estar fuera de control normalmente cambian entre los ensayos, el ensayo parece ser un intervalo de muestreo razonable. También es una elección razonable teniendo en cuenta la practicidad operacional y la conveniencia. Como resultado, los métodos de inmunoensayo de inmunogenicidad se evaluaron usando los resultados medios de los controles de placa de acuerdo con la ejecución del ensayo de modo que cada ensayo se puede determinar que está dentro o fuera de control. Leveyx02013Jennings gráfico de resultados para el método de electrochemiluminescence (ECL). Las líneas horizontales indican la media del método (2.3) x000b1 1, x000b12 y x000b13 desviaciones estándar medidas por las primeras 20 placas. La línea en negrita ilustra. (X EWMA) Los dos procedimientos de monitoreo de procesos fueron diseñados para (1) tener ARL similar a falsa alarma, (2) tener similares ARL a detección, y (3) cumplir con los requisitos funcionales predefinidos para los cuadros de control. Se determinó que los límites de control de la gráfica X eran el promedio del ensayo x000b1 3 desviaciones estándar. Basándose en el ARL a la detección falsa y ARL a la detección verdadera como se muestra en Tablex000a0 I. las reglas de ejecución para la carta X se eligieron para ser 2 2s (señalar una alarma si se observa un cambio de más de 2 desviaciones estándar en dos intervalos de muestreo continuo ) Y 4 1S (señalización de una alarma si se observa un cambio de más de 1 desviación estándar en cuatro intervalos de muestreo continuos). EWMA monitorea un promedio ponderado de la observación actual y todas las observaciones anteriores. El peso se eligió como 0,25 y los límites de control se calcularon como la media del proceso de ensayo x000b1 3 desviaciones estándar de las medias ponderadas. Un resumen de la duración media de la carrera a 0, 1, 2 y 3 Desplazamientos estándar de la media del proceso para la gráfica X con diferentes combinaciones de reglas de carrera (13, 14) y para la gráfica combinada X y EWMA (15) , Cuando se aplicó al método SPR (Fig. x000a0 2), se indicó un total de cuatro alarmas. La gráfica X indicaba tres alarmas para grandes cambios de la media del proceso. Además, el gráfico EWMA indicó un cambio sistemático de pequeño a moderado de la media del proceso. Para la aclaración, la primera alarma de una serie en la carta de EWMA informa que hay un cambio sistemático de la media del proceso. Si no se trata, el cambio se anuncia como una alarma hasta que el proceso vuelva a la normalidad. Por lo tanto, la primera alarma de una serie se cuenta como una sola alarma para la carta EWMA. Alarmas asociadas que indican cambios sistemáticos y grandes en el control negativo de SPR (NC) utilizando el procedimiento de control de proceso de media móvil ponderada exponencial X (EWMA). Las alarmas coincidieron con un cambio a un lote de reactivos. El procedimiento X Run Rules, cuando se aplicó al método SPR (Fig. x000a0 3), indicaba 12 alarmas. Pequeños cambios sistemáticos fueron identificados por cinco alarmas de 4 1s, cambios sistemáticos moderados fueron detectados por cuatro alarmas de 2 2s, y grandes cambios fueron capturados por tres alarmas de 1 3s. Aunque hubo discrepancias en el número de alarmas, los procedimientos X EWMA y X Run Rule identificaron alarmas en las mismas ejecuciones de ensayo. Los dos procedimientos se aplicaron también a los métodos ECL y ELISA, y aunque no se muestran los gráficos de control de procesos, el número de alarmas indicadas entre los dos métodos fue consistente (Tablex000a0 II). Alarmas asociadas que indican cambios sistemáticos y grandes en el control negativo de SPR (NC) mediante el procedimiento de control de proceso de reglas X Run. Las alarmas coincidieron con un cambio en un lote de reactivos Comparación de dos procedimientos de control de procesos en tres inmunoensayos de inmunogenicidad en un número seleccionado de procedimientos para calcular límites Se evaluaron los dos procedimientos de control de proceso para detectar un cambio conocido en un inmunoensayo de inmunogenicidad. Ambos procedimientos de control de proceso detectaron un cambio de lote de chip de biosensor en el método SPR en el conjunto de datos. El cambio, que se sabe que ocurre en la ejecución 68 (12 de junio de 2007), se señaló por primera vez en los procedimientos X EWMA y X Run Rule en la ejecución 68 por el gráfico X. Ambos procedimientos de control de proceso continuaron anunciando el cambio en las ejecuciones subsiguientes hasta que se reemplazó el lote de chips. Teniendo en cuenta el impacto de utilizar un número diferente de carreras para calcular los límites de control en la carta X y la carta EWMA, se calcularon los límites de control utilizando las primeras 20, 25 y 30 ejecuciones. El número de detecciones se registró, sólo a efectos comparativos, ya que no se sabía si las detecciones eran verdaderas o falsas, para ambos procedimientos de monitorización de procesos cuando se aplicaban a diferentes métodos de inmunoensayo de inmunogenicidad: ECL, ELISA y SPR (Tablex000a0 II). Hubo consistencia en el número y el tipo de alarmas entre X EWMA y el procedimiento X Run Rules para los métodos ECL y ELISA. Hubo diferencias en el número de alarmas entre los dos procedimientos en el método SPR sin embargo, un examen más detallado de los gráficos (Figs. X000a0 2 y x200B y 3) 3) reveló que el ensayo se ejecuta alarmado eran consistentes para ambos procedimientos. Uso de los controles de rendimiento del método para controlar el rendimiento a largo plazo Los resultados de los controles de rendimiento del método se ilustran en la Fig. X000a0 4. Todas las repeticiones de los sujetos no apuntalados con ADA resultaron ser negativos y similares en el rango de variabilidad (x0223c14 RU). Se determinó que el valor más bajo para el sujeto 10408 (conocido por ser incrementado con ADA) era falsamente negativo, sin embargo, todos los controles de ensayo para el ensayo pasaron los criterios de aceptación del método y no generaron una alarma OOT usando cualquiera de los procedimientos de control del proceso (Fig. x000a0 5 ). Después de repetir el análisis, la muestra mal diagnosticada se determinó correctamente que era positiva. Nuevamente todos los controles de ensayo para el análisis de repetición pasaron los criterios del método y el ensayo estaba en control. Todas las otras repeticiones del sujeto 10408 y todos los otros sujetos con ADI con punta se determinaron consistentemente que eran positivas. Los sujetos 10406 y 10415 fueron picos a la misma concentración de ADA sin embargo, el punto más bajo del sujeto 10415 provocó que la variabilidad fuera aproximadamente el doble que el del sujeto 10406. Tales desviaciones en la variabilidad serían causa para el reanálisis de la muestra ahora que se entiende la variabilidad normal del método . Las muestras de rendimiento del método se rastrearon durante más de 1x000a0 años en un inmunoensayo. Los resultados acumulativos se resumen en una gráfica HILO en la que las líneas superior, inferior y media de cada cuadro representan valores máximos, mínimos y medios, respectivamente, gráficos de control de procesos SPR para control negativo (NC) y control positivo (PC) a lo largo del tiempo. Los puntos circulares representan los ensayos donde se evaluaron los controles de rendimiento del método. El primero de los puntos encerrados contenía una muestra mal diagnosticada. Todo método. DISCUSIÓN Un adecuado proceso interno de control de calidad para monitorear inmunoensayos semicuantitativos de inmunogenicidad puede ayudar a asegurar un desempeño de ensayo consistente y confiable. El proceso debe ser capaz de detectar la desviación del ensayo con el tiempo para evitar posibles fuentes de sesgo en la determinación de valores positivos y negativos. Un inmunoensayo de inmunogenicidad que ha derivado hacia abajo tiene el potencial de disminución de la sensibilidad para determinar un verdadero positivo, y por el contrario, si el método ha derivado hacia arriba, es más probable que obtenga un resultado positivo falso. Hemos utilizado un enfoque estadístico sistemático para evaluar el rendimiento de los gráficos de control de procesos en la asignación precisa de las alarmas OOT para el desempeño de los inmunoensayos de inmunogenicidad. Hemos demostrado que los dos procedimientos de monitoreo del proceso, el diagrama X en combinación con las tablas EWMA y el diagrama X con reglas de ejecución cuidadosamente seleccionadas, son capaces de detectar cambios pequeños, moderados y grandes de la media del proceso, e hizo una recomendación para el uso de tales Procedimientos para monitorear el desempeño de los inmunoensayos de inmunogenicidad. Hasta la fecha, no ha habido una evaluación sistemática de la aplicación de los gráficos de control de procesos en el monitoreo del desempeño de los métodos de inmunoensayo de inmunogenicidad semicuantitativa. Utilizando una gran cantidad de datos de controles de ensayo en tres inmunoensayos de inmunogenicidad diferentes, hemos realizado un análisis de la capacidad de los gráficos de control de procesos para identificar la desviación del ensayo desde un estado controlado. Todo análisis indica que los resultados de los dos procedimientos son comparables como se esperaba. Además, ambos cuadros detectaron un cambio de reactivo de ensayo conocido de forma equivalente. Nuestra sugerencia es utilizar X gráfico junto con EWMA gráfico como su capacidad en la detección de cambio de proceso de pequeña a gran escala está bien estudiado y documentado, y también, el procedimiento combinado es fácil de aplicar. El peso y el múltiplo de las desviaciones estándar de la carta EWMA también se puede elegir para lograr el ARL a la falsa alarma y el ARL a la detección de la gestión le gustaría tener. El gráfico X con múltiples reglas de ejecución se puede utilizar si las reglas de ejecución se pueden seleccionar de tal manera que la ARL a la falsa alarma y ARL a la detección sean aceptables, y también, el patrón identificado por las reglas de ejecución seleccionadas son características del ensayo cuando está en Un estado fuera de control. Los ensayos utilizados para calcular los límites de control deberían ser independientes, no desviarse de una distribución gaussiana y ser numéricamente lo suficientemente grandes como para capturar la variabilidad inherente del ensayo. Las directrices de la industria recomiendan 20 experimentos para evaluar la precisión (11). Los datos de este análisis indican que puede ser necesaria la acumulación de aproximadamente 30 recorridos para calcular los límites de control. Si hay que excluir los puntos fuera de control para lograr la independencia y la normalidad, aún deben estar disponibles 20 a 30 recorridos para determinar los límites de control. Los límites calculados sin tener en cuenta la correlación dentro de la ejecución pueden conducir a una subestimación de la variabilidad del método dentro de una serie de análisis y, consecuentemente, dar lugar a una alta frecuencia de falsas alarmas OOT. La fuerte correlación interna observada en nuestros inmunoensayos de inmunogenicidad se ha observado en otros laboratorios clínicos y se atribuyó al carácter no estacionario y no orgánico de los procesos analíticos en el laboratorio clínico (12). Como se ha indicado, nuestro enfoque era trazar la media de todas las placas dentro de la carrera frente a la ejecución del ensayo. Hay más maneras estadísticamente impulsadas para lidiar con la correlación. Por ejemplo, se puede usar un modelo de series temporales para eliminar la correlación y, a continuación, se pueden aplicar gráficos de control a los residuos del modelo. Nuestro enfoque se eligió por su sencillez, ya que quita adecuadamente el efecto de correlación y es razonablemente sensible en la detección fuera de controles de ensayo. Otra consideración del cálculo del límite de control apropiado es si se deben trazar los ensayos de análisis con valores de control que no cumplen los criterios de aceptación descritos en el inmunoensayo de inmunogenicidad. Los criterios específicos para un control positivo en ensayos de inmunogenicidad semicuantitativa deben estar por encima del punto de corte del ensayo. Estas condiciones hacen que sea difícil establecer límites inferiores del gráfico de control que podrían estar por debajo del punto de corte del ensayo (es decir, fallado). Los ensayos que fallan debido a una razón conocida, como una desviación del método, no deben incluirse en los gráficos de control, ya que los controles del ensayo pueden estar influenciados por la desviación. Sin embargo, si los controles del ensayo fallan por razones desconocidas, no se puede determinar con precisión si el evento es una parte de la variabilidad del ensayo o si el ensayo está fuera de control. Hacemos recomendaciones de que los controles de ensayo que fallan por razones desconocidas deben incluirse en los gráficos de control a los fines del cálculo del límite de control, siempre y cuando los controles mantengan los requisitos normales de distribución e independencia. Además, hacemos recomendaciones para la inclusión de controles de ensayo de las ejecuciones que fallan por razones desconocidas después de que se determinan los límites de control para que se detecten todos los eventos OOT. Recomendación del proceso de control de calidad interno en los laboratorios que realizan inmunoensayos de inmunogenicidad semicuantitativa El monitoreo del desempeño de un proceso de inmunoensayo semicuantitativo depende en gran medida de la supervisión manual de los parámetros de ensayo. El desarrollo de una herramienta electrónica en un sistema de gestión de información de laboratorio o una hoja de cálculo debe proporcionar a los usuarios para automatizar el proceso interno de control de calidad. La aplicación de gráficos de control de procesos para monitorear el desempeño del ensayo a lo largo del tiempo usando controles positivos y / o negativos asegura un rendimiento de ensayo robusto a lo largo del tiempo. Además, aunque la validación de los inmunoensayos de inmunogenicidad proporciona una comprensión completa de la variabilidad del ensayo y de las fuentes que contribuyen a esta variabilidad, el rendimiento a largo plazo de un inmunoensayo de inmunogenicidad puede evaluarse mediante análisis de gráficos de control y controles de rendimiento del método. Figurex000a0 6 ilustra un diagrama de flujo de un proceso interno de control de calidad que puede implementarse en el laboratorio. Los reactivos críticos y las fuentes potenciales de variabilidad se identifican en el desarrollo y validación del método y se rastrean a lo largo de la vida del método. Las herramientas de seguimiento deben capturar prospectivamente los reactivos críticos utilizados en el ensayo para ejecutar esta información. Calificación de los reactivos durante el rendimiento del ensayo Las alarmas OOT identificadas por los procedimientos de control del proceso pueden minimizarse si los reactivos están calificados para su uso en el método antes del análisis de las muestras clínicas. Los reactivos críticos deben ser calificados por al menos un proceso independiente y ensayos que consisten en controles y un conjunto de muestras fijado en el límite inferior de la determinación fiable. Por ejemplo, un reactivo conjugado con biotina puede ser independientemente calificado usando métodos biofísicos para determinar los perfiles característicos de reactivos específicos antes de ensayarlo en ensayos de calificación de ensayo. Además de los controles de ensayo, los controles de rendimiento del método para evaluar periódicamente el rendimiento del ensayo pueden ser un suplemento valioso para un proceso de control de calidad. Los inmunoensayos de inmunogenicidad semicuantitativos utilizan controles positivos y negativos. Estos controles son típicamente muestras de suero único o muestras agrupadas de donantes múltiples. Aunque estos controles proporcionan la orientación necesaria sobre el rendimiento del ensayo, un contribuyente principal a la variabilidad de los inmunoensayos de inmunogenicidad es la diversidad sujeto a sujeto. Un panel de muestras de rendimiento del método puede proporcionar información adicional sobre la variabilidad del método durante períodos de tiempo prolongados y puede potencialmente indicar desviaciones no capturadas por los controles de ensayo o las cartas de control de procesos. Además, el panel de muestra se puede utilizar como una herramienta para evaluar el impacto de los métodos que han pasado OOT. Recomendación de un proceso de investigación para la gestión de los inmunoensayos de inmunogenicidad semicuantitativa OOT El objetivo final de un proceso interno de control de calidad es garantizar la integridad de los datos mediante el monitoreo a largo plazo del desempeño del ensayo. Tras la identificación de un evento OOT, debe establecerse rápidamente un plan para investigar la causa raíz de la deriva del ensayo. El plan debe incluir, pero no limitarse a, la revisión de las calificaciones de los reactivos, el impacto potencial de los reactivos críticos, el equipo y las condiciones ambientales. En varios casos, se debe evaluar el análisis de la señal bruta (es decir, las unidades OD o ECL), ya que la normalización contra el fondo puede influir en el sesgo. CONCLUSIÓN Los ensayos de detección de anticuerpos se validan rutinariamente en un marco de tiempo limitado que no considera ninguna variación a largo plazo del método. Hemos desarrollado un proceso estadístico para el monitoreo de inmunoensayos de inmunogenicidad semicuantitativos a lo largo del tiempo que puede ser un suplemento valioso para los datos de validación. Los procedimientos X EWMA y X Run Rule proporcionan las herramientas apropiadas para evaluar el desempeño de los controles de ensayo. La implementación de procesos internos de control de calidad y de investigación garantizará el desempeño a largo plazo y será valioso para las agencias reguladoras para evaluar el impacto de los parámetros clínicos que pueden depender de los resultados de estos métodos. Agradecimientos Damos las gracias a PPD y los científicos de Amgen (Suzanna Tatarewicz, Geoff Houghton, Dohan Weeraratne y Andrew Kuck) por realizar los ensayos. Este trabajo se realizó en Amgen, y todos los autores tienen acciones de la compañía. Abreviaturas Referencias 1. Shewhart WA. Control económico de la calidad del producto manufacturado. Nueva York: Van Nostrand Company 1931. 2. Levey S, Jennings ER. El uso de cuadros de control en el laboratorio clínico. Am J Clin Pathol. 1950 20: 10591066. PubMed 3. Westgard J, Barry P, Hunt M, et al. Una carta Shewhart de múltiples reglas para el control de calidad en química clínica. Clin Chem. 1981 27: 493501. PubMed 4. Montgomery DC. 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Using software(ex:Excel) to calculate all the problems given 2.0 INTRODUCTION Quantitative methods (forecast is made subjectively by the forecaster) are different from qualitative methods because they are based on mathematical modeling. In quantitative methods, there are a few type of model to shown this method, as in Table 1:-1. Executive Opinion - Forecasting method in which group of managers collectively develop 2. Market Research - Approach to forecasting that relies on surveys and interviews to determine customer preferences 3. Delphi Method - Approach to forecasting in which a forecast is the product of a consensus among a group of experts Table 1: Qualitative Forecasting Models Type Characteristics Strength Weaknesses Executive Opinion A group of managers meet and come up with a forecast Good for strategic or new product forecasting One persons opinion can dominate the forecast Market Research Uses surveys and interviews to identify customer preferences Good determinant of customer preferences It can be difficult to develop a good questionnaire Delphi Method Seeks to develop a consensus among a group of experts Excellent for forecasting long-term product demand, technological changes and scientific advances. Time consuming to develop Page 1 of 18 EPT 432 Production Management Laboratory Module Quantitative methods can also be divided into two categories (see table 2):-1. Time series models - Based on the assumption that a forecast can be generated from the information contained in a time series of data. Time series is a series of observation taken over time 2. Casual models - based on the assumption that the variable being forecast is related to other variables in the environment Table 2: Quantitative Forecasting Models Type Description Strength Weakness Time Series Models Naive Use last periods actual value as a forecast Simple and easy to use Only good if data change little from period to period Simple Mean Uses an average of past data as a forecast Good for level pattern Requires carrying a lot of data Simple Moving Average A forecasting method in which only n of the most recent observations are averaged Only good for level pattern Important to select the proper moving average Weighted Moving Average A forecasting method where n of the most recent observations are averaged and past observations may have different weights Good for level pattern allows placing different weights on past demands Selection of weights requires good judgment Exponential Smoothing A weighted average procedure with weights declining exponentially as data become older Provides excellent forecast results for short to medium. 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